1959 में, अमेरिकन बायोकेमिस्ट वाल्टर काज़मैन ने एक कट्टरपंथी समाधान का प्रस्ताव दिया प्रोटीन संरचना की समस्या। उस समय, यह स्पष्ट नहीं था कि प्रोटीन, सेल के वर्कहॉर्स, अपने अद्वितीय तीन-आयामी रूपों में कैसे बदलते हैं।
प्रत्येक प्रोटीन 20 एमिनो एसिड के एक सेट से बना होता है, बल्कि एक स्ट्रिंग पर मोतियों की तरह होता है। इन अमीनो एसिड मोतियों की लंबाई और क्रम यह निर्धारित करता है कि कैसे प्रोटीन अपने अद्वितीय आकार में बदल जाता है। यह महत्वपूर्ण है क्योंकि एक प्रोटीन का आकार इसके कार्य के लिए महत्वपूर्ण है। इस संरचना में कोई भी व्यवधान प्रोटीन की अपनी नौकरी करने की क्षमता को नष्ट कर देता है। प्रकृति कैसे सुनिश्चित करती है कि हर बार सही प्रोटीन फोल्डिंग विज्ञान के सबसे बड़े रहस्यों में से एक है।
समस्या के दिल में यह ज्ञान है कि अमीनो एसिड दो अलग -अलग तरीकों से पानी के साथ बातचीत करता है। उनमें से कुछ, जैसे लाइसिन, लव वॉटर। ये हाइड्रोफिलिक अमीनो एसिड आसानी से घुल जाते हैं और पानी के साथ अच्छी तरह से मिश्रण करते हैं। और फिर ऐसे लोग हैं जैसे कि ट्रिप्टोफैन जो पानी पसंद नहीं करते हैं। ये हाइड्रोफोबिक अमीनो एसिड पानी के साथ नहीं मिलाते हैं और जितना संभव हो उतना बचने के लिए करते हैं, इस हद तक कि वे अक्सर पानी के संपर्क को कम करने के लिए एक साथ टकराते हैं।
चूंकि लगभग 70% सेल पानी से बना है, जिस तरह से अमीनो एसिड की व्यवस्था की जाती है और यह व्यवस्था पानी के अणुओं के साथ कैसे बातचीत करती है, यह कैसे गुना है, इसके लिए महत्वपूर्ण है। यदि एक प्रोटीन में हाइड्रोफोबिक एमिनो एसिड का एक खंड होता है, तो वे स्वाभाविक रूप से एकत्र हो जाएंगे, प्रक्रिया में पूरे प्रोटीन को कॉम्पैक्ट करते हैं।
परिवर्तन के लिए संवेदनशील
KAUZMANN ने इस विचार पर बनाया और प्रस्तावित उस प्रोटीन में बड़े पैमाने पर हाइड्रोफोबिक एमिनो एसिड से बना एक कोर होता है और मुख्य रूप से हाइड्रोफिलिक एमिनो एसिड से बना एक सतह होती है।
यह सिद्धांत अगले दशक में सही साबित हुआ था जब वैज्ञानिकों ने एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी द्वारा प्रोटीन संरचनाओं को सही ढंग से मैप करना शुरू किया और देखा उन्होंने जो भविष्यवाणी की थी वह सच था: हाइड्रोफोबिक अमीनो एसिड को अक्सर कोर में दफनाया जाता था, जबकि हाइड्रोफिलिक लोगों को सतह पर स्थानीयकरण करने के लिए जाता था।
आगे के शोध से पता चला है कि, सतह के विपरीत, कोर में अमीनो एसिड भी बहुत थे परिवर्तन के प्रति संवेदनशील। ऐसा प्रतीत होता है कि कोर में भी मामूली संशोधन प्रोटीन के आकार को बाधित कर सकते हैं और, परिणामस्वरूप, कार्य करते हैं।
इस विचार की इस पंक्ति का समर्थन करने वाले साक्ष्य का एक और टुकड़ा यह था कि प्रोटीन के कोर से आमो एसिड अनुक्रम आम जीवन के विभिन्न रूपों में थे उल्लेखनीय रूप से समान। यह तर्क दिया गया था कि यह इसलिए था क्योंकि प्रकृति घातक परिणामों के बिना इन्हें बदलने का जोखिम नहीं उठा सकती थी।
लेकिन इसने एक और सवाल उठाया। यदि एक गलत अमीनो एसिड संयोजन के प्रभाव इतने कठोर हैं, तो प्रकृति ने कैसे धीमी, वृद्धिशील परीक्षण और त्रुटि पर भरोसा किया, कार्यात्मक प्रोटीन संरचनाओं को खोजने का प्रबंधन किया?
यहां तक कि एक मामूली 60-एमिनो-एसिड प्रोटीन कोर के लिए, संभावित संयोजनों की संख्या लगभग 10 है78ज्ञात ब्रह्मांड में परमाणुओं की अनुमानित संख्या के बराबर एक संख्या। यह आश्चर्यजनक है कि विकास एक बार नहीं, बल्कि बार -बार, जीवन में पाए जाने वाले लाखों प्रोटीनों में स्थिर, कार्यात्मक अनुक्रमों को खोजने के लिए संभावनाओं के ऐसे विशाल स्थान को नेविगेट करने में सक्षम था।
इस रहस्य को आखिरकार स्पेन में सेंटर फॉर जीनोमिक रेगुलेशन और यूके में वेलकम सेंगर इंस्टीट्यूट से एक टीम द्वारा आराम करने के लिए रखा गया है
चिकित्सीय प्रोटीन के लिए निहितार्थ
एक नए में तय करना विज्ञानटीम ने मूल धारणा को चुनौती दी कि प्रोटीन कोर को यह तर्क देने के लिए संवेदनशील हैं कि, प्रोटीन कोर के संयोजन की उच्च संख्या में, जो संभव हैं, कुछ का परीक्षण किया गया है। उन अध्ययनों में किए गए परिवर्तनों को छोटे क्षेत्रों में भी स्थानीयकृत किया गया था और प्रोटीन में कहीं और समायोजन की भरपाई करने की अनुमति नहीं दी।
टीम ने पहले तीन प्रोटीनों के कोर में सात स्थानों पर 78,125 अलग-अलग अमीनो एसिड संयोजनों की एक लाइब्रेरी उत्पन्न करके इसका परीक्षण करने के लिए आगे बढ़ाया: मनुष्यों से फेन टायरोसिन प्रोटीन किनसे का SH3 डोमेन, जौ से CI-2A प्रोटीन, और CSPA से CSPA इशरीकिया कोली जीवाणु। तब उन्होंने प्रोटीन में पेश किए गए परिवर्तनों के प्रभाव का आकलन करने के लिए इनमें से कुछ संयोजनों की स्थिरता का परीक्षण किया।
उल्लेखनीय रूप से, लेखकों ने पाया कि जबकि अधिकांश संयोजन वास्तव में हानिकारक थे, कई स्थिर रहे, यह दिखाते हुए कि प्रोटीन कोर पहले से विश्वास की तुलना में अधिक लचीला हैं। स्थिर संयोजनों की वास्तविक संख्या प्रोटीन से प्रोटीन तक भिन्न होती है, जिसमें सबसे अधिक मानव Sh3-Fyn होता है, जिसमें 12,000 से अधिक विभिन्न स्थिर कोर अनुरूपता दिखाई देती हैं।
टीम ने इस डेटा को मशीन-लर्निंग एल्गोरिथ्म में यह जांचने के लिए खिलाया कि क्या वे अपने डेटा के आधार पर, वे अकेले अमीनो एसिड अनुक्रम के आधार पर प्रोटीन कोर स्थिरता की भविष्यवाणी करने में सक्षम होंगे। उन्होंने जीवन के सभी डोमेन में 51,159 प्राकृतिक SH3 अनुक्रमों पर अपने मॉडल का परीक्षण किया जो सार्वजनिक डेटाबेस में उपलब्ध हैं और पाया कि यह स्थिरता की सटीक भविष्यवाणी कर सकता है, भले ही अनुक्रम मानव SH3 के साथ 25% से कम समान थे।
अध्ययन के परिणामों में चिकित्सीय प्रोटीन इंजीनियरिंग के लिए कई महत्वपूर्ण निहितार्थ हैं। कई प्रोटीन उनके अमीनो एसिड अनुक्रम के कारण प्रशासित होने पर एक अवांछित प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को ट्रिगर करते हैं। उस अमीनो एसिड अनुक्रम को बदलना एक धीमी और दर्दनाक प्रक्रिया थी, क्योंकि यह माना जाता था कि बहुत सारे परिवर्तन, विशेष रूप से कोर में, प्रोटीन संरचना को बाधित करेंगे। अब, नई अंतर्दृष्टि के साथ, बड़े संयोजनों की स्क्रीनिंग करके प्रक्रिया को गति देना संभव हो सकता है, पहले से कई और बदलावों के साथ प्रयास किए गए थे।
हालांकि, जबकि अध्ययन चिकित्सीय अनुप्रयोगों के लिए स्पष्ट वादा करता है, इसका गहरा महत्व मौलिक जीव विज्ञान के लिए इसका अर्थ है। प्रोटीन कोर जो ज्ञान एक बड़ी डिग्री के लिए सहिष्णु है, वह एक अंतर्दृष्टि है जो दवा से परे प्रतिध्वनित होता है, और विकास की प्रकृति में ही। यह हमारे लिए एक अनुस्मारक है कि जीवन, अपने सबसे गहरे स्तर पर, हमने कल्पना से कहीं अधिक अनुकूलनीय है।
अरुण पंचपेकसन एड्स रिसर्च एंड एजुकेशन, चेन्नई के लिए YR Gaitonde Center के सहायक प्रोफेसर हैं।
