हाल के वर्षों में, काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर (सीएआर) टी-सेल थेरेपी आक्रामक रक्त कैंसर वाले रोगियों के लिए परिणाम बदल दिए हैं जो अब मानक उपचारों का जवाब नहीं देते हैं। कुछ तीव्र ल्यूकेमिया में, कार टी-सेल थेरेपी ने महीनों या यहां तक ​​कि वर्षों तक कमिशन का नेतृत्व किया है। प्रारंभिक चरण के परीक्षणों ने ल्यूपस जैसे गंभीर ऑटोइम्यून रोगों में इसके उपयोग का पता लगाया है, जहां यह एक मिसफायरिंग प्रतिरक्षा प्रणाली को रीसेट करने में मदद कर सकता है।

मूल रूप से 1990 के दशक की शुरुआत में विकसित किया गया था, कार टी-सेल थेरेपी के पीछे का केंद्रीय विचार दुष्ट लक्ष्यों को पहचानने और नष्ट करने के लिए शरीर की अपनी प्रतिरक्षा कोशिकाओं को फिर से शुरू करना है। टी कोशिकाएं – गश्त करने वाली श्वेत रक्त कोशिकाएं – अक्सर कैंसर कोशिकाओं की पहचान करने में विफल होती हैं। इसलिए वैज्ञानिक एक रोगी की टी कोशिकाओं को निकालते हैं और आनुवंशिक निर्देश डालते हैं जो उन्हें सिंथेटिक अणु, कार को व्यक्त करते हैं। यह टी कोशिकाओं को एक विशिष्ट ‘टैग’ का पता लगाने की क्षमता देता है – सबसे अधिक बार CD19, जो लगभग सभी बी कोशिकाओं पर पाया जाता है – जो इन कैंसर में प्राथमिक अपराधी हैं।

एक बार जब इन रिप्रोग्राम किए गए टी कोशिकाओं को शरीर में वापस आ जाता है, तो वे विस्तार करते हैं, प्रसारित करते हैं, प्रसारित करते हैं, पता लगाते हैं और समाप्त हो जाते हैं। प्रक्रिया लक्षित और शक्तिशाली है – लेकिन यह भी धीमी, महंगी और जटिल है। इसके लिए वैयक्तिकृत कोशिका कटाई, वायरल वैक्टर का उपयोग करके प्रयोगशाला-आधारित आनुवंशिक इंजीनियरिंग, और कीमोथेरेपी की आवश्यकता होती है ताकि शरीर को संशोधित कोशिकाओं को प्राप्त करने के लिए तैयार किया जा सके।

डॉ। विश्वनाथ एस।, मेडिकल ऑन्कोलॉजी, अपोलो हॉस्पिटल्स, बेंगलुरु के एक वरिष्ठ सलाहकार, ने व्यक्तिगत अभ्यास से अनुमान लगाया कि भारत में कार टी-सेल थेरेपी में आम तौर पर ₹ 60-70 लाख के आसपास खर्च होते हैं। “मोटे तौर पर-30-35 लाख परिसर के माध्यम से व्यक्तिगत कार टी-कोशिकाओं के निर्माण की ओर जाता है पूर्व विवो प्रसंस्करण, “उन्होंने कहा।” बाकी में अस्पताल में भर्ती होना, सहायक देखभाल और दो से तीन सप्ताह के लिए निगरानी शामिल है-जिसमें साइड इफेक्ट्स, संक्रमण और पोस्ट-इंफ़्यूजन देखभाल शामिल हैं। “

इंजीनियरिंग टी-कोशिकाओं शरीर के अंदर

ए अध्ययन का विषय विज्ञान 19 जून को यूएस नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ आर्थराइटिस एंड मस्कुलोस्केलेटल एंड स्किन डिजीज, केपस्टन थेरेप्यूटिक्स और पेंसिल्वेनिया विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं द्वारा कार टी-सेल थेरेपी का मुख्य विचार लेता है और इसे पूरी तरह से शरीर के अंदर ले जाता है।

टी कोशिकाओं को निकालने और उन्हें एक प्रयोगशाला में इंजीनियरिंग करने के बजाय, शोधकर्ताओं ने मैसेंजर आरएनए को सीधे लिपिड नैनोकणों (एलएनपी) के रूप में जाने जाने वाले छोटे, वसा-आधारित अणुओं का उपयोग करके प्रतिरक्षा कोशिकाओं को प्रसारित करने में दिया। आमतौर पर mRNA टीकों में उपयोग किया जाता है, वे आनुवंशिक निर्देशों को लक्ष्य कोशिकाओं में प्रवेश करने में मदद करते हैं। यह सुनिश्चित करने के लिए कि संदेश सही कोशिकाओं तक पहुंच गया, शोधकर्ताओं ने एक प्रकार का जैविक पता लेबल जोड़ा: एंटीबॉडी जो विशेष रूप से CD8+ T कोशिकाओं, प्रतिरक्षा प्रणाली के फ्रंटलाइन हत्यारों को बांधते हैं। यह लक्षित सूत्रीकरण, जिसे CD8- लक्षित लिपिड नैनोपार्टिकल (CD8-TLNP) कहा जाता है, ने निर्देशों को सटीकता के साथ वितरित करने की अनुमति दी।

जब चूहों में इंजेक्ट किया जाता है, तो TLNPs एक CD19-लक्ष्यिंग कार के लिए निर्देश ले जाता है, जो CD8+ T कोशिकाओं को सफलतापूर्वक प्रसारित करता है, जबकि Cynomolgus बंदरों में, एक CD20- लक्ष्यीकरण संस्करण का उपयोग किया गया था। दिनों के भीतर, बी कोशिकाओं को कई ऊतकों में कम कर दिया गया था, और ट्यूमर चूहों में फिर से प्राप्त हो गए – सभी व्यक्तिगत सेल प्रसंस्करण, वायरल वैक्टर या कीमोथेरेपी के बिना। बंदरों में, उपचार ने सबसे अधिक CD8+ T कोशिकाओं (85%तक) ​​और लगभग सभी संबंधित प्रतिरक्षा कोशिकाओं (95%) को दूसरी या तीसरी खुराक के बाद कैंसर सेनानियों में बदल दिया, जो मजबूत परिणाम दिखाते हैं।

बाईपासिंग अड़चनें

इस प्लेटफ़ॉर्म का प्रमुख लाभ यह है कि यह वर्तमान कार टी-सेल थेरेपी के सबसे अधिक प्रतिबंधात्मक घटकों में से कई से बचा जाता है, और बिना समझौते के।

चूंकि कार के निर्देशों को वायरस के बजाय mRNA का उपयोग करके वितरित किया गया था, इसलिए प्रतिरक्षा कोशिकाओं में परिवर्तन अस्थायी थे, जिससे स्थायी आनुवंशिक दुष्प्रभावों के जोखिम को कम किया गया। थेरेपी ने लिम्फोडप्लेटिंग कीमोथेरेपी के बिना भी काम किया – एक प्रारंभिक उपचार जो संशोधित टी कोशिकाओं के लिए जगह बनाने के लिए एक मरीज की मौजूदा प्रतिरक्षा कोशिकाओं को मिटा देता है। यह कदम कम इम्युनोग्लोबुलिन के स्तर के कारण गंभीर माध्यमिक संक्रमणों के जोखिमों को वहन करता है, जो लंबे समय तक और आवर्तक अस्पताल के प्रवेश की आवश्यकता होती है। और क्योंकि पूरी प्रक्रिया शरीर के अंदर हुई थी, इसलिए कस्टम लैब-आधारित सेल निर्माण की कोई आवश्यकता नहीं थी। डॉ। विश्वनाथ ने कहा कि दोनों जटिल को बायपास करने की क्षमता कृत्रिम परिवेशीय विनिर्माण और कीमोथेरेपी-आधारित लिम्फोडप्लेक्शन कार टी-सेल थेरेपी को सुरक्षित और फ्रेल, बुजुर्ग और कोमोरिड रोगियों के लिए अधिक सुलभ बना सकता है।

शोधकर्ताओं ने एक नया विकसित घटक, लिपिड 829, एक बायोडिग्रेडेबल वाहक भी पेश किया, जो बेहतर सहनशीलता के लिए डिज़ाइन किया गया था। इसने लीवर और कम भड़काऊ मार्करों से पहले नैनोकणों के योगों की तुलना में तेजी से निकासी दिखाया, जबकि अभी भी टी कोशिकाओं को कार के निर्देशों को प्रभावी ढंग से वितरित किया गया था।

एक प्रतिरक्षा रीसेट के संकेत

कैंसर से परे, अध्ययन ने यह भी पता लगाया कि क्या एक ही मंच ऑटोइम्यून सेटिंग्स में बी कोशिकाओं को लक्षित कर सकता है, जहां वे गलती से शरीर की अपनी कोशिकाओं पर हमला करते हैं।

बंदरों में, उपचार के कारण परिसंचारी और ऊतक-निवासी बी कोशिकाओं के निकट-पूर्णता का नेतृत्व किया गया, जिसमें प्लीहा, लिम्फ नोड्स और अस्थि मज्जा शामिल हैं। अगले हफ्तों में, ताजा बी कोशिकाएं धीरे -धीरे वापस आ गईं – और जब उन्होंने किया, तो वे ज्यादातर भोले थे, जैसे कि नए भर्तियों के साथ अपने शरीर के खिलाफ मुड़ने की कोई स्मृति नहीं थी। इस ल्यूपस में पारंपरिक कार टी-सेल थेरेपी के मानव परीक्षणों से इस बात को प्रतिबिंबित किया गया, जहां लंबे समय तक छूट को भोले बी कोशिकाओं द्वारा पुनरावृत्ति से जोड़ा गया है।

शोधकर्ताओं ने ल्यूपस और मायोसिटिस के रोगियों से रक्त के नमूनों पर मंच का परीक्षण किया। प्रयोगशाला assays में, CD8-TLNPS ने रोगियों की अपनी टी कोशिकाओं को सफलतापूर्वक पुन: उत्पन्न किया, जिसने तब उनकी बी कोशिकाओं को समाप्त कर दिया कृत्रिम परिवेशीय।

हालांकि ये निष्कर्ष प्रीक्लिनिकल बने हुए हैं, वे इस बात को सुदृढ़ करते हैं कि क्षणिक कार की अभिव्यक्ति लंबे समय तक इम्युनोसुप्रेशन के बिना प्रतिरक्षा प्रणाली को रीसेट करने का एक तरीका प्रदान कर सकती है।

सुरक्षा डेटा क्या कहते हैं

पारंपरिक कार टी-सेल थेरेपी से जुड़े जोखिमों में साइटोकिन रिलीज़ सिंड्रोम (सीआरएस), न्यूरोलॉजिकल जटिलताओं और, कुछ मामलों में, रोगी के जीनोम में वायरल वैक्टर के यादृच्छिक एकीकरण से दीर्घकालिक प्रभाव शामिल हैं।

जून 2024 में टाटा मेमोरियल सेंटर में प्राथमिक मीडियास्टिनल बी-सेल लिम्फोमा के लिए कार टी-सेल थेरेपी प्राप्त करने वाले एक मरीज ने कहा कि तीन पहले रेजिमेंस विफल होने के बाद यह उनकी चौथी इलाज थी।

“इसने आखिरकार मेरे कैंसर को दूर कर दिया,” उसने कहा। “लेकिन वसूली सरल नहीं है। मैं सेप्सिस के कारण अस्पताल में 27 दिन रुका रहा। मुझे निमोनिया है और अभी भी कम इम्युनोग्लोबुलिन के स्तर के कारण माध्यमिक संक्रमण मिल रहा है। एक अन्य दोस्त कुछ इसी तरह का सामना कर रहा है। अन्य लोगों में से एक जो हमारे साथ इलाज था – वह ल्यूकेमिया था – वह हाल ही में निधन हो गया था, संभवतः मैं वापस आ गया था।

हालांकि वह खुद को एक बाहरी कहती है और दूसरों को आसान वसूली हुई है।

नए अध्ययन का उद्देश्य गैर-एकीकृत mRNA और नए लिपिड नैनोकणों का उपयोग करके इनमें से कुछ जोखिमों को कम करना है।

बंदरों में, उपचार ज्यादातर सुरक्षित था। इन्फ्यूजन के बाद सूजन मार्कर थोड़ा बढ़ गए, लेकिन एंटीहिस्टामाइन और कॉर्टिकोस्टेरॉइड के मानक पूर्वनिर्धारण के साथ सामान्य हो गए। लिवर साइड इफेक्ट्स, नैनोकणों के साथ एक चिंता, लिपिड 829 के साथ न्यूनतम थे।

हालांकि, एक बंदर ने हेमोफैगोसाइटिक लिम्फोहिस्टियोसाइटोसिस से मिलता-जुलता एक गंभीर प्रतिरक्षा ओवररिएक्शन विकसित किया-एक ज्ञात कार टी-सेल थेरेपी जोखिम-अंतिम जलसेक के बाद और इच्छामृत्यु की गई। जबकि यह एक एकल मामला था, इसने सावधानीपूर्वक खुराक और नैदानिक ​​निगरानी के महत्व को रेखांकित किया।

एक दवा की तरह खुराक

बंदरों में, दो या तीन अंतःशिरा संक्रमण, 72 घंटे अलग-अलग, सीडी 8+ टी कोशिकाओं को प्रसारित करने में कार की अभिव्यक्ति को प्रेरित करने और कई ऊतकों में बी कोशिकाओं के निकट-पूर्णता को प्राप्त करने के लिए पर्याप्त थे।

क्योंकि सूत्रीकरण को मानकीकृत किया गया था, न कि रोगी-विशिष्ट, और केवल अंतःशिरा खुराक की आवश्यकता थी, प्रक्रिया एक सेल थेरेपी प्रोटोकॉल से अधिक एक बायोलॉजिक दवा जलसेक से मिलती-जुलती थी। सिद्धांत रूप में, यह वितरण मॉडल विशेष बुनियादी ढांचे की आवश्यकता को कम कर सकता है।

मंच सबसे विकसित में से एक का प्रतिनिधित्व करता है विवो में कार टी-सेल सिस्टम आज तक परीक्षण किया गया। इसने चूहों और गैर-मानव प्राइमेट्स में कार्यात्मक परिणाम दिखाए, एक परिभाषित खुराक आहार का उपयोग किया, और इसमें सीडी 8 लक्ष्यीकरण और पूर्वनिर्धारित जैसे सुरक्षा संशोधनों को शामिल किया गया।

डॉ। विश्वनाथ ने कहा, “सुरक्षा, प्रभावकारिता और दीर्घकालिक परिणामों की पुष्टि करने के लिए मजबूत मानव परीक्षण आवश्यक होंगे”। कैसे शरीर इंजीनियर टी कोशिकाओं पर प्रतिक्रिया करेगा और दोहराने के खुराक के रूप में अच्छी तरह से खुले प्रश्न भी रहेगा।

भारत और सिंगापुर में सेल और जीन थेरेपी में बड़े पैमाने पर काम करने वाले पंकज प्रसाद ने “एक और प्रमुख मुद्दा होगा।” “जब पायलट प्रयोगों को मनुष्यों द्वारा आर एंड डी लैब में किया जाता है और जब उन्हें स्वचालित मशीनों द्वारा पुन: पेश किया जाता है, तो हमेशा परिवर्तनशीलता होती है। छोटे पैमाने पर परिणाम स्वचालित मशीन-जनरेट किए गए परिणामों के साथ मेल नहीं खाते हैं और आमतौर पर मानकीकरण के एक और लूप की आवश्यकता होती है।”

अध्ययन अनुवाद के लिए तकनीकी आधार देता है, लेकिन मनुष्यों में इस दृष्टिकोण की सुरक्षा, प्रभावकारिता और स्केलेबिलिटी स्थापित की जानी है। यदि भविष्य के परीक्षण सफल होते हैं, तो यह वर्तमान प्लेटफार्मों की अनुमति से परे कार टी-सेल थेरेपी के दायरे का विस्तार कर सकता है।

भारत के लिए मामले

भारत को बी सेल-चालित कैंसर के एक उच्च बोझ का सामना करना पड़ता है। क्षेत्रीय कैंसर रजिस्ट्रियों से पता चलता है कि बड़े बी-सेल लिम्फोमा (DLBCL) को फैलाना-सबसे आक्रामक प्रकारों में से एक-बनाता है 34-60% गैर-हॉजकिन लिम्फोमा मामलों के बाद, इसके बाद कूपिक लिम्फोमा। तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया भारतीय बच्चों के लिए लेखांकन में सबसे आम कैंसर है सभी मामलों में से 75%। ये सभी शर्तें पारंपरिक कार टी-सेल थेरेपी के लिए उम्मीदवार हैं।

भारत के ऑटोइम्यून विकारों का बोझ भी बढ़ रहा है, एक अध्ययन के साथ कोविड -19 महामारी के बाद से 30% की वृद्धि का सुझाव दिया गया है।

नए अध्ययन में वर्णित दृष्टिकोण उन कई बाधाओं से बचता है जिन्होंने भारत में चिकित्सा के उपयोग को सीमित कर दिया है। यदि मनुष्यों में सुरक्षित और प्रभावी साबित होता है, तो यह उन सेटिंग्स के लिए आदर्श हो सकता है जहां विशेष बुनियादी ढांचा सीमित है और रोगी की मात्रा अधिक है। इसके अलावा, इस तरह एक सरलीकृत, जलसेक-आधारित प्लेटफ़ॉर्म उन्नत इम्यूनोथेरेपी को अधिक व्यापक रूप से संभव बना सकता है, विशेष रूप से उन जगहों पर जहां कुछ सेल थेरेपी इकाइयां और प्रशिक्षित विशेषज्ञ पहुंच को सीमित करते हैं।

यदि यह सभी गुणवत्ता वाले चेक पास करता है, तो यह प्लेटफ़ॉर्म न केवल शिफ्ट हो सकता है कि हम कार टी-सेल थेरेपी कैसे वितरित करते हैं, बल्कि इससे भी लाभान्वित हो सकते हैं।

अनिरान मुखोपाध्याय दिल्ली से प्रशिक्षण और विज्ञान संचारक द्वारा एक आनुवंशिकीविद् हैं। Anir.deskspace@gmail.com