अल्जाइमर रोग एक प्रगतिशील मस्तिष्क विकार और ए है मनोभ्रंश यह स्मृति, सोच और व्यवहार को प्रभावित करता है। जैसे -जैसे लक्षण अधिक गंभीर होते जाते हैं, रोग किसी व्यक्ति की कार्य करने की क्षमता को गंभीरता से प्रभावित कर सकता है जो अन्यथा दिनचर्या समझा जाता है, जैसे दांतों को ब्रश करना, भोजन बनाना या यहां तक कि परिवार के सदस्यों को पहचानना।
कई वर्षों के लिए, प्रमुख सिद्धांत यह है कि अल्जाइमर का कारण तब होता है जब दो हानिकारक प्रोटीन कहा जाता है अमाइलॉइड-बीटा और ताऊ मस्तिष्क में संचित। यह ढेर-अप घटनाओं की एक श्रृंखला को बंद कर देता है, अंततः तंत्रिका कोशिकाओं को नुकसान पहुंचाता है और स्मृति हानि, भ्रम और मूड में बदलाव के लिए अग्रणी होता है। यह विनाश रात भर नहीं होता है। यह वर्षों से शुरू होता है, लक्षण दिखाई देने से दशकों पहले भी।
2021 में, एक अनुमानित दुनिया भर में 57 मिलियन लोग डिमेंशिया से प्रभावित थे, अल्जाइमर के 60-70% मामलों में योगदान के साथ। वर्तमान में, अल्जाइमर के लिए कोई इलाज नहीं है, लेकिन ऐसे उपचार हैं जो लक्षणों को धीमा कर सकते हैं और जीवन की गुणवत्ता में सुधार कर सकते हैं।
यह आश्चर्य की बात नहीं है कि उत्तरों के लिए चल रही खोज में, वैज्ञानिक तेजी से न्यूरॉन्स से अपना ध्यान अपने कम-ज्ञात लेकिन समान रूप से महत्वपूर्ण पड़ोसियों पर बदल रहे हैं: माइक्रोग्लिया, मस्तिष्क के निवासी प्रतिरक्षा कोशिकाएं।
एक नए में अध्ययन में प्रकाशित रोग प्रतिरोधक क्षमतापर्ड्यू विश्वविद्यालय में गौरव चोपड़ा के नेतृत्व में शोधकर्ताओं ने कहा है कि माइक्रोग्लिया में वसा चयापचय कैसे रोग प्रगति का एक प्रमुख चालक हो सकता है।
भारतीय संस्थान के प्रोफेसर दीपक नायर ने कहा, “यह अध्ययन काफी दिलचस्प है और अध्ययनों के बढ़ते शरीर का हिस्सा है, जो अमाइलॉइड सजीले टुकड़े के आसपास की कोशिकाओं में वसा चयापचय समस्याओं की भूमिका को दर्शाता है।”
लिपिड लिंक
स्वस्थ दिमाग में, माइक्रोग्लिया निगरानी कोशिकाओं के रूप में काम करते हैं, अपशिष्ट उत्पादों और विषाक्त प्रोटीन जैसे अमाइलॉइड-बीटा (ए β) को साफ करते हैं, चिपचिपा अणु जो अल्जाइमर में हॉलमार्क सजीले टुकड़े बनाता है। यह सफाई प्रक्रिया न्यूरॉन्स को नुकसान से बचाने में मदद करती है। लेकिन अल्जाइमर के रोगियों में यह तंत्र विफल हो जाता है।
“बड़ा सवाल यह था कि कैसे और क्यों माइक्रोग्लिया अब इन पट्टिकाओं को खाने या साफ करने में सक्षम नहीं हैं?” पेपर की सह-प्रमुख लेखक प्रिया प्रकाश ने कहा। “यह एक नया अवलोकन नहीं है। डॉ। अल्जाइमर ने खुद एक सदी पहले ग्लियाल कोशिकाओं में वसा रिक्तिकाएं देखीं, लेकिन उनका कार्यात्मक महत्व अब तक अस्पष्ट बना रहा है।”
अध्ययन ने DGAT2 की पहचान की, एक एंजाइम जो एक प्रमुख खिलाड़ी के रूप में, लिपिड बूंदों के मुख्य घटक ट्राईसिलग्लिसरॉल (टैग) में मुक्त फैटी एसिड को परिवर्तित करता है। दोनों माउस मॉडल और पोस्टमार्टम मानव मस्तिष्क के नमूनों में लेट-स्टेज अल्जाइमर वाले रोगियों से, शोधकर्ताओं ने पाया कि एमाइलॉइड सजीले टुकड़े के पास माइक्रोग्लिया में उच्च DGAT2 अभिव्यक्ति है और लिपिड बूंदों के साथ फूला हुआ है, विशेष रूप से हिप्पोकैम्पस में, स्मृति के लिए जिम्मेदार क्षेत्र।
प्रकाश ने कहा, “हम देखते हैं कि माइक्रोग्लिया की पट्टिकाओं की निकटता लिपिड बूंदों के आकार के साथ सहसंबंधित होती है।
लिपिड अधिभार का क्या कारण है? अध्ययन के अनुसार, Aβ एक्सपोज़र एक चयापचय श्रृंखला प्रतिक्रिया को ट्रिगर करता है। माइक्रोग्लिया लिपिड बूंदों के अंदर संग्रहीत वसा में मुक्त फैटी एसिड को परिवर्तित करना शुरू कर देते हैं। समय के साथ, यह लिपिड बिल्ड-अप एक दुष्चक्र को स्थापित करने और अधिक ए β को पचाने की उनकी क्षमता को बाधित करता है, एक दुष्चक्र की स्थापना करता है: अधिक सजीले टुकड़े अधिक वसा की ओर ले जाते हैं, जिससे अधिक शिथिलता होती है।
अनुसंधान टीम ने Aβ एक्सपोज़र के जवाब में समय के साथ माइक्रोग्लिया के लिपिड प्रोफाइल को कैसे बदल दिया, यह ट्रैक करने के लिए उन्नत इमेजिंग, लिपिडोमिक विश्लेषण और मेटाबोलोमिक्स का उपयोग किया। प्रारंभ में, माइक्रोग्लिया ने विषाक्त मुक्त फैटी एसिड संचित किया। बाद में, DGAT2 एंजाइम की मदद से, उन्होंने इन फैटी एसिड को triacylglycerols में बदल दिया और उन्हें लिपिड बूंदों में संग्रहीत किया।
यह जांचने के लिए कि क्या इस लिपिड बिल्ड-अप को उलट दिया जा सकता है, शोधकर्ताओं ने आनुवंशिक रूप से इंजीनियर चूहों का उपयोग किया, जो मानव अल्जाइमर की नकल करते हैं, जिन्हें 5xFAD चूहों के रूप में जाना जाता है। DGAT2 गतिविधि को कम करने के लिए दो तरीकों का उपयोग किया गया था: एक औषधीय अवरोधक, जो वर्तमान में गैर-अल्कोहल फैटी लीवर रोग के लिए नैदानिक परीक्षणों में है, और एक कस्टम-डिज़ाइन किए गए प्रोटैक-जैसे डिग्रेडर जो विशेष रूप से माइक्रोग्लिया में DGAT2 को लक्षित करता है।
“जब हमने DGAT2 को अवरुद्ध कर दिया, तो हमने माइक्रोग्लिया में वसा संचय को कम किया और अमाइलॉइड पट्टिकाओं को साफ करने की उनकी क्षमता की बहाली की। यहां तक कि भारी पैथोलॉजी के साथ वृद्ध चूहों में एक सप्ताह के उपचार ने पट्टिका बोझ को 50% से अधिक और काफी कम न्यूरोनल क्षति मार्करों से कम कर दिया।”
हालांकि, प्रो। नायर ने चेतावनी दी कि इस अध्ययन में उपयोग किया जाने वाला पशु मॉडल एक त्वरित अल्जाइमर रोग मॉडल है जो A, पैथोलॉजी पर निर्भर करता है, इसलिए निष्कर्ष रोग के सभी रूपों या चरणों के लिए समान रूप से लागू नहीं हो सकते हैं।
एक वसा से भरी पहेली
लिपिड की बूंदें स्वाभाविक रूप से खराब नहीं हैं। वास्तव में, वे कोशिकाओं को अतिरिक्त वसा को सुरक्षित रूप से भंडारण करके तनाव से बचने में मदद करते हैं। लेकिन माइक्रोग्लिया में जो कि ए, के लिए कालानुक्रमिक रूप से उजागर होते हैं, यह एक बार-सुरक्षात्मक प्रतिक्रिया हानिकारक हो जाती है। अध्ययन के लेखकों ने सुझाव दिया कि माइक्रोग्लिया लिपिड सुरक्षा के बदले में अपने सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा समारोह का बलिदान करते हैं और यह व्यापार-बंद अल्जाइमर की प्रगति में एक महत्वपूर्ण कदम हो सकता है।
अध्ययन ने एक उल्लेखनीय सेक्स-आधारित अंतर को भी उजागर किया: महिला चूहों ने अपने माइक्रोग्लिया में अधिक लिपिड बूंदों को संचित किया और पुरुषों की तुलना में अधिक गंभीर माइक्रोग्लियल हानि दिखाई। यह वास्तविक दुनिया के डेटा को प्रतिध्वनित करता है जो महिलाओं को दिखाता है उच्च जोखिम अल्जाइमर के विकास की।
क्योंकि DGAT2 को पूरे शरीर में कई सेल प्रकारों में व्यक्त किया जाता है, इसे व्यवस्थित रूप से लक्षित करने से अवांछित दुष्प्रभाव हो सकते हैं। टीम का माइक्रोग्लिया-विशिष्ट डीग्रेडर सेल-चयनात्मक चिकित्सा की दिशा में एक प्रारंभिक लेकिन आशाजनक कदम का प्रतिनिधित्व करता है।
“यह अवधारणा का एक सुंदर प्रमाण है,” प्रो। नायर ने कहा। “हमारे पास पिछले 20 वर्षों में अल्जाइमर के लिए नैदानिक परीक्षणों में 100 से अधिक दवाएं हैं, और बहुत कम सफल हुए हैं। यह बीमारी अपने मूल में जटिल है – यह एक चीज के कारण नहीं है।”
जबकि एमाइलॉइड कैस्केड परिकल्पना दशकों से क्षेत्र पर हावी रही है, अधिक हाल के सिद्धांतों में सूजन, ताऊ प्रोटीन टंगल्स, चयापचय शिथिलता और अब, लिपिड चयापचय शामिल हैं।
“मस्तिष्क रोगों में, होमोस्टैसिस धीरे -धीरे टूट जाता है जब तक कि सिस्टम अभिभूत नहीं हो जाता है,” प्रो। नायर ने कहा। “अगर हम सिर्फ तीन या चार महत्वपूर्ण मार्गों को नियंत्रित कर सकते हैं, तो लिपिड चयापचय उनमें से एक है, यह उस पतन को धीमा करने के लिए पर्याप्त हो सकता है।
“और मामलों को धीमा करना। अल्जाइमर की शुरुआत में पांच साल की देरी से बीमारी के सामाजिक आर्थिक बोझ में काफी कमी आएगी।”
मांजीरा गोवरवरम ने आरएनए बायोकेमिस्ट्री में पीएचडी की है और एक फ्रीलांस साइंस राइटर के रूप में काम किया है।
